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在生物医学研究领域，解析复杂疾病的细胞动态变化一直是个巨大挑战。特发性肺纤维化(IPF)作为典型的复杂疾病，其发病机制涉及多种细胞类型和分子通路的复杂互作。尽管单细胞转录组技术(scRNA-seq)提供了前所未有的细胞分辨率，但现有计算方法往往将时间序列数据视为离散快照，忽视了疾病进展的连续性特征。更关键的是，缺乏整合疾病特异性信息的计算工具，限制了我们对关键基因调控网络(GRN)的理解和靶向干预策略的开发。
针对这些瓶颈，来自麦吉尔大学等机构的研究团队在《Nature Biomedical Engineering》发表了突破性研究。他们开发的UNAGI(Unified Network-based Analysis of Gene-cell Interaction)框架，通过创新的深度学习架构，首次实现了从单细胞动态解析到计算机药物发现的完整闭环。这项研究不仅为IPF治疗带来新见解，更为复杂疾病的机制研究和治疗开发提供了通用解决方案。
研究采用四大核心技术：1)基于图卷积网络(GCN)增强的VAE-GAN模型处理零膨胀对数正态分布(ZILN)单细胞数据；2)利用Leiden聚类和KL散度构建跨疾病分级的时序动态图；3)通过iDREM算法迭代优化疾病关键基因权重；4)整合CMAP数据库进行无监督计算机药物扰动分析。研究纳入了19例IPF患者的54个肺区域样本，通过肺泡表面密度分为4个纤维化等级，并采用人源肺组织切片(PCLS)进行实验验证。
【UNAGI识别IPF进展中的异质基质细胞群体】
通过分析231,477个肺基质细胞，UNAGI在平均调整兰德指数(ARI)和标准化互信息(NMI)均达0.74的情况下，发现纤维化进程中肺泡成纤维细胞比例从<15%增至>40%。研究首次系统描绘了平滑肌细胞(SMC)、肺泡周细胞和不同成纤维细胞亚群的动态变化图谱，其中ROBO2+肺泡成纤维细胞和SLIT2+间质成纤维细胞表现出显著异质性。
【重建疾病进展的时序动态和基因调控网络】
研究鉴定出10条细胞进展轨迹，重点关注FibAlv-4和FibAdv-17两条成纤维细胞轨迹。发现EP300、CTCF等关键调控因子，以及COL1A1、LTBP1等已知纤维化标志物。通路分析揭示PI3K-Akt-mTOR和SLIT/Robo等信号通路的时空特异性激活模式，其中NCAM1相互作用等新通路为首次报道与IPF相关。
【发现跨疾病分级的动态和层级静态标志物】
UNAGI创新性地识别出DCLK1、TENM3等132个动态蛋白编码基因，与蛋白质组学数据重叠显著(P=9.354×10-18)。通过构建层级聚类树，发现NLGN1和MFAP5等标记物可区分成纤维细胞亚型，为精准分型提供新依据。
【鉴定IPF治疗的潜在靶向通路】
计算机扰动筛选发现Netrin-1信号(score=0.6548)和ROBO受体(score=0.5890)等治疗靶点。实验证明抑制Netrin-1可使细胞向健康状态转化，其效应基因表达变化与真实药物处理高度一致(R2=0.898)。
【筛选IPF潜在治疗药物】
在34,396种化合物筛选中，UNAGI不仅重现了尼达尼布(nintedanib)等已批准药物，还预测硝苯地平(抗高血压药)具有抗纤维化作用。PCLS实验证实，硝苯地平处理使纤维化细胞向健康状态迁移(P<0.001)，与计算机预测高度吻合。
【揭示COVID-19细胞动态与治疗机会】
应用至COVID-19数据集时，UNAGI成功识别BHLHE40+CD16+单核细胞等免疫亚群动态，预测阿洛司他汀(aloxistatin)等药物可能通过干扰素通路发挥作用，展示了模型的广泛适用性。
这项研究通过创新的计算生物学方法，突破了复杂疾病研究的三大瓶颈：首次实现单细胞时序数据的连续建模；创建疾病知识引导的迭代训练策略；开发无监督药物预测系统。实验验证环节采用人源PCLS模型，克服了传统动物模型的转化医学局限。特别值得注意的是，研究预测并验证了钙通道阻滞剂硝苯地平的抗纤维化作用，为药物重定位提供直接证据。
UNAGI框架的普适性在COVID-19研究中得到进一步验证，其能够整合公共药物数据库(如CMAP)的特点，大幅降低了药物开发成本。该模型不仅为IPF等纤维化疾病带来新的治疗靶点，更重要的是建立了一套从单细胞数据分析到临床前验证的标准化流程，将推动精准医学时代的疾病机制研究和治疗开发。
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