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冠状病毒如何杀死?临床医生从大脑到脚趾追踪到整个身体

来源:可思数据 时间:2020-04-20

最近一天,在约20张病床的重症监护病房(ICU)中,医生Joshua Denson对两名癫痫发作患者进行了评估,其中许多患者患有呼吸衰竭,另一些患者的肾脏处于危险的情况。几天前,杜兰大学医学院的肺病和重症监护医生丹森说,所有人都共享一件事。“他们都是COVID阳性的。”

随着全球已确诊的COVID-19病例激增至超过220万,死亡人数超过15万,临床医生和病理学家正努力了解冠状病毒通过人体内免疫撕裂时所造成的损害。他们意识到其覆盖范围可以扩展到许多器官,包括心脏和血管,肾脏,肠和大脑。

耶鲁大学和耶鲁-纽黑文医院的心脏病专家Harlan Krumholz说:“ [这种疾病]几乎可以攻击人体中的任何东西,并造成毁灭性后果。他领导着多项努力来收集有关COVID-19的临床数据。“它的凶猛令人叹为观止。”

了解情况可以帮助前线的医生治疗绝望患者。新近观察到的一种危险的血液凝结趋势是否会使一些轻度病例转变为危及生命的紧急情况?在最坏的情况下是否有过分狂热的免疫反应,提示使用免疫抑制药物治疗可能会有帮助,这就解释了为什么有些医生报告患者血氧含量惊人?宾夕法尼亚大学医院(HUP)的肺病专科医生Nilam Mangalmurti说:“在我们开始考虑疗法时,采用系统方法可能会有所帮助。”


感染开始接下来是对病毒如何攻击身体周围细胞的快速了解的快照,尤其是在大约5%的危重患者中。尽管现在每周有1000多篇论文涌入期刊发表,但由于该病毒的行为像人类从未见过的那样,因此难以捉摸。如果没有现在前瞻性对照研究,科学家必须从小型研究和病例报告中获取信息。“随着这种现象的发展,我们需要保持开放的态度,”一位在拉什大学医学中心(Rush University Medical Center)治疗COVID-19患者的肝脏移植医生Nancy Reau说。“我们仍在学习。”

当被感染的人排出载有病毒的飞沫而其他人则将其吸入时,一种名为SARS-CoV-2的新型冠状病毒就会进入鼻腔和咽喉。根据惠康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)和其他地方的科学家的预测,它在鼻腔里很快适应并分裂。他们发现那里的细胞富含称为血管紧张素转换酶2(ACE2)的细胞表面受体。在整个人体中,通常有助于调节血压的ACE2标志着容易感染的组织,因为该病毒需要该受体进入细胞。一旦进入内部,病毒就会劫持细胞的机器,制造无数个自身副本并入侵新细胞。

随着病毒的繁殖,受感染的人可能会散播大量病毒,尤其是在头一周左右。此时可能没有症状。否则,病毒的新受害者可能会发烧,咳嗽,嗓子疼,嗅觉和味觉丧失或头和身体疼痛。

如果在此初始阶段免疫系统未能抵抗SARS-CoV-2,则病毒会沿着气管行进攻击肺部,在肺部可能致命。肺呼吸树较细,较远的分支终止于称为肺泡的微小气囊中,每个气囊都由一层同样富含ACE2受体的细胞排列。

通常,氧气穿过肺泡进入毛细血管,这些细血管位于气囊的旁边。然后氧气被带到身体的其他部位。但是随着免疫系统与入侵者交战,战斗本身就破坏了这种健康的氧气传输。一线白细胞释放出称为趋化因子的炎症分子,后者又召唤出更多的免疫细胞来靶向并杀死被病毒感染的细胞,从而留下大量的液体和死细胞(脓)。这是肺炎的潜在病理,并伴有相应的症状:咳嗽;发热; 和快速,浅呼吸。一些COVID-19患者康复,有时所获得的支持不超过通过鼻叉吸入的氧气。

但是其他人则恶化,通常是突然发作,发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。他们血液中的氧气水平急剧下降,呼吸变得更加困难。在X射线和计算机断层扫描上,他们的肺部充满了白色的浑浊,而在这些浑浊中应该有黑色的空间(空气)。通常,这些患者最终会使用呼吸机。许多人死了。尸检表明,其肺泡中充满了积液,白细胞,粘液和受损的肺细胞碎屑(见图)。

肺部影响

在严重的情况下,SARS-CoV-2着陆在肺部,可能会对肺部造成严重伤害。但是病毒或人体对它的反应会伤害许多其他器官。科学家才刚刚开始探索这种危害的范围和性质。


一些临床医生怀疑,许多重症患者下坡轨迹的驱动力是对免疫系统的灾难性过度反应,这种免疫系统被称为“细胞因子风暴”,其他病毒感染也会触发这种反应。细胞因子是指导健康的免疫反应的化学信号分子。但是在细胞因子风暴中,某些细胞因子的水平飙升至远远超出所需水平,免疫细胞开始攻击健康组织。可能会发生血管渗漏,血压下降,凝块形成以及灾难性器官衰竭。

一些研究表明,住院的COVID-19患者血液中这些炎症诱导细胞因子水平升高。“该疾病的真正发病率和死亡率可能是由对该病毒的不成比例的炎症反应所驱动,”在天普大学医院(Temple University Hospital)照顾COVID-19患者的肺病学家杰米·加菲尔德(Jamie Garfield)说。

但是其他人不相信。“似乎已迅速采取行动将COVID-19与这些过度炎症状态相关联。斯坦福大学医学院的肺病重症监护医生约瑟夫·莱维特(Joseph Levitt)说,我还没有真正看到令人信服的数据。

他还担心抑制细胞因子反应的努力会适得其反。几种靶向特定细胞因子的药物正在COVID-19患者的临床试验中。但是莱维特担心这些药物可能会抑制人体抵抗病毒所需的免疫反应。莱维特说:“存在真正的风险,就是我们允许更多的病毒复制。”

同时,其他科学家正在研究一种完全不同的器官系统,他们说这种器官系统正在使某些患者的心脏和血管迅速恶化。

心肌受损

在意大利的布雷西亚,一名53岁的妇女带着心脏病的所有典型症状走进当地医院的急诊室,包括心电图上的明显迹象和高水平的血液标志物,表明心肌受损。进一步的测试显示心脏肿胀和疤痕形成,左心室(通常是心脏的动力室)如此脆弱,以至于只能抽出正常血液的三分之一。但是,当医生在冠状动脉中注入染料,寻找表示心脏病发作的阻塞时,他们没有发现。另一项测试揭示了原因:该名妇女患有COVID-19。

病毒如何攻击心脏和血管是一个谜,但是许多预印本和论文证明这种破坏是普遍的。3月25日在JAMA心脏病学杂志上发表的一篇论文   记录了在中国武汉市416例因COVID-19住院的患者中近20%的患者出现心脏损害。在武汉的另一项研究中,138名住院患者中有44%患有心律不齐。

破坏似乎扩展到血液本身。根据4月10日在《血栓形成研究》中发表的一篇论文,在荷兰ICU的184名COVID-19患者中,有38%的血液有异常凝结的血液,而近三分之一的血液已经凝结  。血块可能破裂并落在肺部,阻塞了重要的动脉-一种称为肺栓塞的疾病,据报道已经杀死了COVID-19患者。动脉血块也可能进入大脑,引起中风。哥伦比亚大学医学中心心血管医学研究员Behnood Bikdeli说,许多患者的D-二聚体是血栓的副产物,“严重”升高。

Bikdeli说:“我们越看,血凝块就越有可能成为COVID-19疾病严重程度和死亡率的主要因素。”

感染也可能导致血管收缩。手指和脚趾出现局部缺血的报道—血流减少可能导致手指肿胀,疼痛和组织死亡。

我们看的越多,血块就越有可能成为COVID-19疾病严重程度和死亡率的主要因素。

在肺部,血管收缩可能有助于解释由COVID-19引起的在肺炎中出现的令人困惑的现象的传闻报道:一些患者的血氧水平极低,但没有喘气。在疾病的某些阶段,病毒可能会改变荷尔蒙的微妙平衡,从而帮助调节血压并限制进入肺部的血管。因此,收缩的血管而不是阻塞的肺泡阻止了氧气的吸收。莱维特说:“有一种理论认为,这种病毒会影响血管生物学,这就是为什么我们看到这些氧气含量非常低的原因。”

如果将COVID-19定位于血管,那也可能有助于解释为什么先前已对这些血管造成损害的患者(例如由于糖尿病和高血压)面临更高的严重疾病风险。美国疾病预防控制中心(CDC)最新的数据显示,美国14个州的住院患者发现大约三分之一的人患有慢性肺病,但糖尿病的患病率几乎与之相当,而一半的人患有高血压。

Mangalmurti说,她对我们没有大量哮喘病或HUP的ICU中患有其他呼吸系统疾病的患者感到震惊。“令我们惊讶的是,危险因素似乎是血管性的:糖尿病,肥胖,年龄,高血压。”

科学家们正在努力地了解到底是什么原因造成了心血管损害。该病毒可能会直接攻击心脏和血管壁,就像鼻子和肺泡一样,它们富含ACE2受体。或由于肺部混乱导致缺氧会损害血管。或者细胞因子风暴可能会像其他器官一样破坏心脏。

“我们仍处于起步阶段,”克鲁姆霍尔兹说。“我们真的不明白谁是脆弱的人,为什么有些人受到如此严重的影响,为什么如此迅速地发生……以及为什么[对某些人来说]很难恢复。”

多个战场

全球范围内因呼吸衰竭导致呼吸机短缺的担忧已经引起了广泛关注。并不是要争先恐后地购买另一种设备:透析机。纽约大学Langone医学中心的神经学家Jennifer Frontera说:“如果这些人没有死于肺衰竭,就死于肾衰竭。”该病已经治疗了数千名COVID-19患者。她的医院正在开发使用不同机器的透析方案,以支持更多患者。透析的必要性可能是因为拥有ACE2受体的肾脏拥有另一个病毒靶标。

根据一份预印本,武汉市85例住院患者中有27%患有肾功能衰竭。另一篇报道说,在武汉市及其附近的近200名住院的COVID-19患者中,有59%的尿液中含有蛋白质和血液,表明肾脏受损。相同的中国预印本报道,患有急性肾损伤(AKI)的患者死亡的可能性是没有COVID-19的患者的五倍以上。

医务人员在意大利的重症监护病房为COVID-19患者提供帮助。

安东尼奥·马西耶洛/盖蒂图片社

肺是主要战场。但是一部分病毒可能会攻击肾脏。而且就像在真正的战场上一样,如果同时攻击两个地方,每个地方都会变得更糟。”中国科学院苏州生物医学工程技术研究院的神经科学家贾洪波说。研究。

在一项研究中,从尸检的肾脏的电子显微镜照片中发现了病毒颗粒,表明存在直接的病毒攻击。但是肾脏损伤也可能是附带损害。呼吸机会增加肾脏损害的风险,抗病毒药物包括瑞昔韦韦也会增加肾脏损害的风险,该药物正在实验中应用于COVID-19患者。细胞因子风暴还可以大大减少流向肾脏的血液,从而造成致命的伤害。而且,诸如糖尿病之类的既往疾病也可以增加患AKI的风险。西北肾脏中心首席医学官苏珊娜•沃特尼克(Suzanne Watnick)说:“有一整群已经患有某些慢性肾脏病的人,罹患急性肾损伤的风险更高。”

搅动大脑

COVID-19患者的另一组引人注目的症状集中在大脑和中枢神经系统。Frontera说,需要神经科医生来评估她医院中5%至10%的冠状病毒患者。但她说,这“可能是对大脑挣扎的人数的低估”,尤其是因为许多人使用镇静剂并使用呼吸机。

Frontera曾见过患有脑炎性脑炎,癫痫发作和“交感神经风暴”的患者,这种免疫反应是细胞因子风暴的大脑形式。一些患有COVID-19的人会暂时失去意识。其他人有中风。许多人报告失去了嗅觉。Frontera和其他人想知道,在某些情况下,感染是否会抑制感觉缺氧的脑干反射。这是对轶事性观察的另一种解释,即尽管血液中的氧气含量很低,但有些患者并没有喘着气。

Johns Hopkins Medicine的重症监护医生Robert Stevens说,ACE2受体存在于神经皮质和脑干中。但尚不清楚该病毒在什么情况下会穿透大脑并与这些受体相互作用。就是说,2003年严重急性呼吸系统综合症(SARS)流行背后的冠状病毒(今天罪魁祸首的近亲)可能渗透神经元,有时还引起脑炎。4月3日,日本研究小组在《国际传染病杂志》上进行了一项案例研究  ,报道了一名发展为脑膜炎和脑炎的COVID-19患者的脑脊液中发现了新的冠状病毒,这也表明它可以穿透脑膜炎和脑炎。中枢神经系统。

一名患有COVID-19的58岁女性患了脑炎,导致大脑组织受损(箭头)。

N.POYIADJI  等。,  放射学,(2020)  DOI.ORG/10.1148/RADIOL.2020201187

但是其他因素可能会损害大脑。例如,细胞因子风暴可能导致脑部肿胀,而血液过度凝结的趋势可能引发中风。现在的挑战是,在工作人员专注于挽救生命的时候,从猜想转变为信心,甚至神经系统评估(如诱发呕吐反射或运送患者进行脑部扫描)都有传播病毒的风险。

上个月,匹兹堡大学医学中心的神经病学家Sherry Chou开始组织一个全球性的财团,该财团现在包括50个中心,以从已经接受的护理中提取神经学数据。早期目标很简单:确定住院患者的神经系统并发症患病率,并记录其表现。从长远来看,Chou和她的同事希望收集扫描,实验室测试和其他数据,以更好地了解病毒对神经系统(包括大脑)的影响。

Chou推测了可能的入侵途径:通过鼻子,然后向上并通过嗅球-解释了嗅觉丧失的报告-与大脑相连。她说:“这是一个很好的理论。” “我们确实必须证明这一点。”

周补充说,大多数神经系统症状“是通过口耳相传而在同事之间报道的”。“我认为没有人,当然不是我,可以说我们是专家。”

到达肠道

3月初,一名71岁的密歇根州妇女从尼罗河游船返回,流血性腹泻,呕吐和腹痛。最初,医生怀疑她患有常见的胃病,例如  沙门氏菌。但是在她咳嗽后,医生用鼻拭子检查了她的新型冠状病毒。根据在线发表在《美国胃肠病学杂志》  (AJG)上的一篇论文,粪便样本中病毒RNA阳性,在内窥镜检查中发现结肠损伤的迹象,表明冠状病毒感染了胃肠道(GI  )。

她的病例增加了越来越多的证据,表明新的冠状病毒与其表亲SARS一样,可以感染下消化道的内壁,那里的ACE2受体至关重要。在多达53%的患者粪便样本中发现了病毒RNA。在胃肠病学杂志上发表的一篇论文中  ,一个中国团队报告说,在一名COVID-19患者的活检组织中,该病毒的蛋白外壳位于胃,十二指肠和直肠细胞内。贝勒医学院的病毒学家玛丽·埃斯蒂斯说:“我认为它可能确实会在胃肠道中复制。”


胃肠道中病毒的存在增加了令人不安的可能性,即它可以通过粪便传播。但尚不清楚粪便中是否含有活的传染性病毒,而不仅仅是RNA和蛋白质。爱荷华大学的冠状病毒专家斯坦利·珀尔曼说,迄今为止,“我们没有证据”表明粪便传播很重要。CDC表示,根据SARS和导致中东呼吸综合征的病毒(新冠状病毒的另一个危险表亲)的经验,粪便传播的风险可能较低。AJG联合主编洛杉矶的Cedars-Sinai医学中心的Brennan Spiegel说,最近的报告表明,多达一半的患者(平均整个研究中约有20%)会经历腹泻  。Spiegel等人说,GIC症状不在CDC的COVID-19症状列表中,这可能导致某些COVID-19病例无法被发现。“如果您主要发烧和腹泻,就不会接受COVID检测,”北卡罗来纳州胃肠病学联合编辑Kaiser Permanente的Douglas Corley说  。

肠道不是疾病行进身体的终点。例如,虽然尚不清楚该病毒直接侵入眼睛,但多达三分之一的住院患者会发展成结膜炎,即粉红色,水汪汪的眼睛。其他报道表明肝脏受损:根据两个预印本,在两个中国中心住院的COVID-19患者中,超过一半的酶水平升高,表明肝脏或胆管受到了损伤。但是一些专家告诉《  科学》杂志  ,直接病毒入侵不太可能是罪魁祸首。他们说,身体衰竭的其他事件,例如药物或超速驾驶的免疫系统,更可能导致肝脏损害。

COVID-19可能对人体造成的破坏图仍然只是草图。要想弄清楚它的范围,以及它可能引发的一系列心血管和免疫作用,将需要花费多年的艰苦研究。随着科学的发展,从显微镜下的组织探测到对患者的药物测试,人们的希望是,比使世界停滞不前的病毒更明智的治疗方法。

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